2003年,董璇与任天野、乔振宇共同主演了武侠剧《雪花女神龙》,董璇在剧中扮演冷艳绝美、傲气凛人的上官燕,这是她个人首部影视剧作品;同一年,她还在现代剧《玉观音》中客串女大学生。
2004年5月24日,董璇和马景涛、张澜澜合作主演民国爱情剧《春花秋月》,董璇在剧中扮演天真活泼、娇宠无忧的侯府大小姐侯莉莉;同一年,她还在张元执导的都市悬疑推理剧《闪》中扮演年轻的女警官周明凤。
2005年5月10日,董璇与梁冠华、淳于珊珊、刘蕾合作主演的古装剧《大宋奇案》播出,其在剧中扮演美貌与智慧并存的宸妃李玉;随后,由她领衔主演的古装武侠剧《君子好逑》在央视八套首播,董璇在剧中扮演温柔贤淑的大家闺秀水冰心。
2006年11月份,董璇与谢祖武、叶全真合作主演的言情剧《木棉花的春天》播出。
2008年1月份,董璇与陆毅、李冰冰等人共同参与演出的古装武侠剧《八大豪侠》在辽宁卫视上星首播,她在剧中扮演医毒双绝的玉女神医扁素问;3月15日,董璇参演的古装悬疑系列剧《神探狄仁杰第三部》播出,而她在该剧中一人分饰两角,分别扮演铁手团杀手云姑和充满善意的葛亚清两个角色;4月11日,和蒋雯丽、张瑶、李光洁等人联放巴乃袂主演的剧情片《立春》上映,其在剧中扮演渴望甜蜜的爱情和幸福的婚姻的小张老师,而她则凭借该片提名第27届金鸡奖最佳女配角奖;同一年,她还与佟大为、王艳合作主演了家庭言情剧《所谓婚姻》,其在剧中扮演一个长期精神抑郁患有强烈幻听和妄想的病人孟菲菲。
2009年8月份,董璇与王茜华、苗圃等人共同主演的传奇剧《闯关东中篇》在北京、浙江卫视同步播出,她在剧中扮演纯真质朴的宋天月;9月16日,其客串的历史电影《建国大业》上映。
2010年6月份,董璇参演的古装神话剧《活佛济公》首播;7月5日,和郭晋安搭档主演古装轻喜剧《刁蛮娇妻苏小妹》,她在剧中扮演聪明绝顶的苏小妹;8月1日,和何润东、赵柯、田亮联合主演都市悬疑剧《无懈可击之美女如云》,其在剧中扮演漂亮狂傲、具有才华与傲气于一身的职场女魔头马嘉丽;同一年,她还主演了青春励志喜剧《青春期撞上更年期》,并在剧中扮演某投资公司的代表白晓鸥。
2011年4月2日,董璇和李晨搭档主演的爱情电影《奋斗》上映,她在片中扮演时装设计师夏琳,同时,还为该片配唱主题曲《在你身边》;随后,其领衔主演的爱情剧《新拿什么拯救你,我的爱人》首播,她在剧中扮演京剧演员祝四萍;6月份,发布单曲《年华》;8月6日,和胡歌、唐嫣合作主演了都市商战剧《无懈可击之高手如林》,她在剧中扮演低调踏实、集才华和能力于一身的完美的富家女冯甩付璐菲。
2012年3月份,董璇参演的古装轻喜剧《少年讼师纪晓岚》播出,她在剧中扮演美艳的“江洋大盗”晴儿;5月14日,和高云翔搭档主演当代都市剧《婆婆也是妈》,询采漏并在剧中扮演无忧无虑、浪漫至上的女孩儿马可。
2013年9月份,董璇领衔主演都市情感励志剧《慢慢地陪着你走》,董璇在剧中扮演女护士沈欣欣;同一年,她还发布单曲《拾年》。
2014年3月份,董璇与朱泳腾搭档主演了抗战情感剧《我爷爷和奶奶的故事》,董她狱断整璇扮演一位柔骨侠情的大魔术师蓝影,这是她第一次尝试抗战剧;同一年,她还参演了武侠剧《神雕侠侣》,并在剧中扮演古墓派创始人林朝英。
2017年,董璇和李东学搭档主演了年代传奇剧《探戈》,并在剧中扮演了一位具有双重身份的爱国学生苏抗;11月份,由其领衔主演的浪漫纯情偶像剧《阿那亚恋情》在秦皇岛开机拍摄,董璇在剧中扮演才女顾若。
2018年3月27日,三国题材权谋古装剧《三国机密之潜龙在渊》在腾讯视频上线,董璇在剧中扮演神秘又感情复杂的绝代佳人貂蝉。
2020年3月19日,董璇主演的电影《北京女子图鉴之整容大师》上映,殃浆格姜片中扮演陈媛媛。8月份,参演抗疫剧《在一起》。8月28日,由其领衔主演,潘镜丞执导的谜遥盼大型历史文化探秘剧《昆仑·丝路宝藏》在横店影视城顺利开机。8月28日,主演的电视剧《旗袍美探》在腾讯视频播出,在剧中扮演柳如青。12月16日,参演的古装武侠剧《有翡》在腾讯视频播出,在剧中热叠腿扮演段九娘。12月21日主演的民国悬疑推理剧《拆案》在爱奇艺播出,在剧中扮演车素薇。
2021年1月份,董璇参加芒果TV自制女性励志综艺《乘风破浪的姐姐第二季》。2月份,参加芒果新星班之了不起的艺能。4月18日,担任出品人并参与演出的电影《双面妖姬》上映。5月4日,其参演的系列短剧《理想照耀中国》开始播出,在该剧的单元《绿皮车》中扮演坚决维护群众利益的赵新华。
董璇人物评价学舞蹈出身的东北女孩董璇从来都是扮演美丽的女人,而每一个角色都美的独特、美的立体。与知名导演、演员合作,她也从未畏惧(腾讯网评)。
董璇的爱心表现的细腻而低调,她会在节日放下工作,将自己沉淀下来用赤子之心与山区的孩子们对话,进行心与心的交流。虽然她外表带着那么一点酷劲儿,但其内心热情澎湃,嘴上从来不爱多说什么,所有的一切都在她的眼里心里,她会用行动去表达,去抒发。作为圈内演技派人物,乡村小家碧玉、豪门大家闺秀、武侠剧里的冷艳翘楚、红色剧历史人物她都能很轻松驾驭(搜狐网评)。
无论是《雪花女神龙》中冷艳寡言、傲气凛然的上官燕,还是《八大豪侠》中心细如尘、温柔大气的扁素问,或是《青春期遇上更年期》中让人爱恨两难的白晓鸥,无论是什么形象,董璇都在用心演绎(新浪网评)。